慢粒患者停药育新生——从生死抉择到延续生命

被一次「感冒」打乱的人生

在 26 岁那年,一次看似普普通通的「感冒」让小秦的人生迎来了剧变。

那一段时间,小秦一直在咳嗽、流涕,日常工作也总是无精打采。对此,她本以为只是加班过度导致的免疫力下降,休息休息就好。但在坚持了几天后,情况并没有好转,她这才下定决心请了半天假去医院看看。

图源:站酷海洛

在问诊过小秦的情况后,医生为她开具了血常规化验。直到这时,小秦都以为这只是普通的感冒。但化验结果出来后,看着化验单上白细胞数值后面的三个「+」,医生发现了小秦问题恐怕并不那么简单。

随后,小秦来到华中科技大学同济医学院附属武汉同济医院血液内科朱晓健教授的门诊,并完善了一系列相关的化验检查:WBC 223×109/L,Hb 96 g/L,PLT 623×109/L;BM:粒系为主,占 91%,主要为中幼粒以下阶段;免疫分型:大量成熟髓系细胞,表达 CD11b、CD15、CD33 等;染色体:t(9; 22)(q34;q11)(100%); BCR-ABL 基因定性阳性,定量 136%……

小秦得的病,叫「慢性髓性白血病(Chronic Myelogenous leukemia, CML)」。这是一种骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤,亦称慢粒。

错位的人生,染色体惹的祸

在每年新发的成人白血病的人群中,约有 15% 是慢性髓性白血病(以下简称「慢粒」)的患者。慢粒的全球年发病率为 1.6/10 万~2/10 万人,国内流行病学调查显示年发病率为 0.36/10 万~0.55/10 万人。

这是一种获得性的白血病——外界的放射线、化学污染或体内的易感基因使得骨髓造血干细胞内的第 9 号和第 22 号染色体在细胞分裂过程中发生错配易位,两条染色体交换了一部分的基因,形成了「费城染色体」。「费城染色体」上携带的 BCR-ABL 融合基因会转录合成具备酪氨酸激酶活性的 BCR-ABL 融合蛋白,激活多条信号通路,诱发造血干细胞的异常增殖并最终导致慢性髓性白血病。

(导致慢性髓性白血病的「费城染色体」形成示意图)
图源:病例作者提供

慢粒的自然病程一般包括慢性期(Chronic Phase, CP)、加速期 (Accelerated Phase, AP) 及急变期 (Blast Crisis, BC)。对于大部分的慢粒患者来说,疾病来得隐匿又缓慢。包括小秦在内的绝大多数患者,起病时处于慢性期,很多患者可没有不适症状,也有患者可因造血过剩的症状和体征就诊,如易疲倦、乏力、食欲缺乏、低热、多汗、体重减轻、上腹部不适及脾大。偶见出血、栓塞、白血病细胞增多所致的症状。10%~30% 的患者在出现症状前因定期体检而发现,也有大约 10% 的患者起病时即处于加速期或急变期。

一般来说,在不接受治疗的情况下,慢性期可持续 5~6 年,其后会进入加速期和急变期,并在 1~2 年的时间内迅速致命。所以,对于小秦和她的家人来说,从被确诊慢粒的那天起,「白血病」三个字就像梦魇一样打乱了生活中所有的安排。结婚生子和梦想中的婚礼也好像成了一个遥不可及的梦。

从长期生存到「停药治愈」

小秦是不幸的,但与其他类型白血病的患者相比,她又是幸运的——因为慢粒是第一种可以通过药物治疗使患者达到正常生活预期的血液恶性疾病,也是白血病中预后最好的类型,很多病人能够通过药物获得近乎治愈的临床效果。

在 1960 年代以前,对于慢粒,医生手中可用的治疗方案很少。虽然在 70 年代诞生了白消安、羟基脲等化疗药物及干扰素疗法,但由于无法让患者获得分子生物学缓解、副作用太大、容易诱发耐药性等原因,一直无法让人满意。

长久以来,异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)是唯一可能治愈慢粒的方法。但是,受限于移植配型、费用、年龄限制和移植初期低下的生存质量,能够有机会接受干细胞移植的患者一直都是少数的幸运儿。

直到 1990 年代,一种革命性的药物被研发出来——酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。甲磺酸伊马替尼(IM)是第一个作用于慢粒的 TKI 药物。它的作用机制是通过阻断 ATP 结合位点,选择性地抑制 BCR-ABL 蛋白的酪氨酸激酶的活性,从而抑制细胞增殖并诱导其凋亡。20 世纪初,美国 FDA 批准伊马替尼用于治疗慢粒。

TKI 药物的诞生,不仅改变了慢粒患者的命运,也彻底改变了这种疾病的治疗理念。由于 TKI 药物能够持续地抑制慢粒患者体内癌细胞的增殖,大大延长患者的预期寿命。因此,对于大部分慢粒患者,治疗的目标也从等待希望渺茫的干细胞配型移植,转变为了尽可能减少患者体内 BCR-ABL 基因负荷,让患者在少瘤甚至接近无瘤的情况下长期生存。

图源:站酷海洛

小秦就是这样的幸运儿。在第一次入院时,她体内的 BCR-ABL 基因负荷高达 136%,随后开始了服用 TKI 药物的治疗。在服用伊马替尼 2 个月后,由于严重骨痛的副作用,她换用了抑制致病基因效果更好、副作用更小的第二代 TKI 药物——尼洛替尼。

治疗的效果是满意的。在开始治疗后的第 3 个月,她体内的 BCR-ABL 致病基因的负荷量就从 136% 下降到了 10%,并在第 11 个月达到了 MMR(主要分子学反应)——这意味着,BCL-ABL 基因负荷量下降到了 0.1% 以下,体内 99.9% 的肿瘤细胞被杀灭,残留的血液肿瘤细胞量不足千分之一。但小秦的幸运不止于此,在开始治疗后的第 20 个月,治疗监测表明她的疗效达到了 MR4.0——体内残留的肿瘤细胞不足万分之一,并在此后长期稳定了下来。

停药生子,是生死抉择吗?

随着治疗效果的不断显现,小秦原本因为疾病发生了错位的生活也逐渐回归了正常轨道。在开始治疗后的第 3 年,小秦在一次复查的时候向朱晓健教授提出了一个心愿——她想停药生子。

结婚生子,是任何一个年轻女性再正常不过的愿望和权利,但对于小秦来说,生一个自己的孩子一度是她想都不敢想的奢望。虽然 TKI 药物能让慢粒病人获得稳定的病情缓解,但由于药物存在较强的致畸作用,服用 TKI 期间怀孕胎停流产或胎儿畸形的几率很高。因此,要怀孕就必须先停药。

(服用 TKI 期间怀孕结局,Anticancer Res. 2015 Jan;35(1):1-11.

Ann Hematol. 2015 Apr;94 Suppl 2:S167-76.)

图源:病例作者提供

停药了会不会让已经获得临床缓解的病情死灰复燃,甚至恶化、急变?病魔会不会给她留下备孕、怀孕、分娩乃至哺乳的时间?这些成了摆在了小秦面前的问题。

面临这个问题的不止小秦一人。我国的慢粒患者总体年龄相比欧美国家年轻,其中像小秦一样年轻、尚未婚育的患者并不少,不少人对做母亲/父亲也有着很高的期待和渴望。在朱晓健教授的记忆中,以前总能遇到患者为了怀孕或备孕自行停药,但结局往往是负面的——40% 的女性患者自行停药怀孕后会出现胎儿的异常或者母亲白血病病情的复燃。这样的结局一方面与药物本身有关——第一代的 TKI 药物对酪氨酸激酶活性的抑制作用不够强,需要长时间服用药物,难以停药,药物本身又存在较强的致畸效果;另一方面,此前也鲜有对慢粒患者停药妊娠安全性和预后的研究,停药怀孕的结局如何?无论对医生还是患者,都是两眼一抹黑。

但是,第二代 TKI 药物的诞生和我国第一批慢粒停药门诊的开设改变了这个情况。以第二代 TKI 药物尼洛替尼为例,其抑制 BCR-ACL 基因表达的效价是第一代药物伊马替尼的 50 倍以上,同时不良反应也更少。因此,像小秦一样的中高危患者在治疗时选择第二代 TKI 药物能够在更短时间内获得停药后的无治疗缓解。

作者介绍

朱晓健 华中科技大学同济医学院附属同济医院

副主任医师

朱晓健教授所在的华中科技大学同济医学院附属武汉同济医院血液内科,是国内较早开设慢粒患者停药门诊的血液肿瘤专科。早在 2016 年,该中心就开展了对因为怀孕、药物副作用、经济因素等原因进行停药患者预后的前瞻性研究,获得了国内第一批的相关数据,并摸索出了一系列慢粒患者的停药标准。

(朱晓健教授等团队现行的慢粒患者停药标准)

图源:病例作者提供

根据停药前的一系列评估检查,对于符合这些停药标准的患者,朱晓健教授一般会建议患者先进行半年的停药尝试。根据前期的数据和经验,近半数的停药后复发会在停药后的半年内发生,经过半年时间不复发的患者,在停药后的 2 年内复发的风险就很低,此时可以让患者尝试怀孕,同时半年的停药时间也给患者体内的药物留出了充足的洗脱期,能够尽可能低地降低药物带来的胎停和致畸风险。

在患者停药期间,需要每 3 个月进行一次仔细的复查,检测体内肿瘤基因负荷。在此过程中,朱晓健教授也发现,对于一些不幸在妊娠期间出现病情复发的患者,也并非一定要放弃胎儿,对于在孕晚期出现复发的患者,可以坚持到分娩后再服药缓解,也同样能获得很好的缓解效果。

所以,在经过严格的评估和准备后,医生认为小秦停药的风险是完全可以接受的。在经过充分的沟通后,同意了小秦停药怀孕的计划。小秦在停药 5 个月后成功怀孕,并在孕 34 周后成功生下宝宝。

图源:站酷海洛
停药后长期缓解,开启慢病管理模式

由于在分娩后的定期复查中,小秦并没有出现病情复发的迹象,所以在医生的建议下,小秦一直没有再继续服药。从停药到现在,已经经过了 5 年的时间,在每 3 个月一次的定期复查中,小秦一直一切正常。

在朱教授经手的停药病例中,小秦并不是停药时间最长的那一个,还有一个患者已经停药 8 年,始终维持 DMR(深分子反应)、没有复发迹象。第二代 TKI 药物尼洛替尼在中高危患者群体中停药后的 TFR(无治疗缓解率),已经经历了大量数据的验证。

在十余年前,对于小秦这样,在人生的黄金阶段时不幸罹患 CML,又无法等到骨髓移植配型的患者来说,怀孕生子是一件想都不敢想的奢侈之事。对于她们来说,在无法获得稳定的预期寿命之前,做母亲的渴望只能被无限期地压抑在心底。但是,第二代 TKI 药物的诞生不仅给了她们更好的疾病缓解效果和带病生存时间,也通过停药后长时间持续缓解的方式,给了她们孕育自己后代的机会。

除了年轻的女性患者,对于有生育需求的男性患者,尼洛替尼也能带来良好的无治疗缓解,为备孕留足时间。目前朱教授团队的研究数据表明,男性患者只需要停药 1~2 周即可安全地备育。

在这些因为药物和治疗理念的进步背后,是无数的科研人员和临床医生夜以继日的工作成果,也进一步验证了在第二代 TKI 药物治疗理念的可行——通过治疗,能够尽可能减少患者体内 BCR-ABL 基因负荷,让患者能够长时间带病生存,并保证非常高的生活质量——事业、工作、结婚、怀孕……正是科技给予了慢粒患者不被疾病击倒、重回正常的力量。

专家介绍

朱焕玲 四川大学华西医院血液内科

朱焕玲说病例

一句话亮点:二代 TKI 能够更强抑制 BCR-ABL 基因,中高危的患者优先选择二代 TKI 治疗可以让患者预后更好、TFR 率更高。

朱晓健教授以一个服用尼洛替尼、停药后妊娠的 CML 的病例,结合目前前沿的 TFR 数据,分享了怎样更容易停药、停药的门槛以及停药后的监测等一系列研究和数据。

该病例总体服药时间不长、基线 SOKAL 评分高危,但她不仅成功停药受孕,并且持续维持 TFR 没有分子学复发,这说明中高危患者优先选择二代 TKI 治疗可以让预后更好、TFR 率更高。临床上有部分患者意外怀孕后再停药,我们观察到二代 TKI 药物在该部分患者中的安全性也很好。

此外,朱晓健教授从机理上研究 TFR 成功患者和停药后分子学复发患者慢粒干细胞差异,观察到体外培养的 CML 细胞经不同 TKI 处理,撤掉一代伊马替尼后慢粒克隆形成反弹增长,而撤掉二代 TKI 后, 克隆形成没有明显差异,这可能是二代 TKI 停药后无治疗缓解持续时间更长的机理之一。

专家介绍

杜新——深圳市第二人民医院(深圳大学第一附属医院)血液内科主任、大内科主任

杜新说病例

一句话亮点:近年来 TKI 的 TFR 停药已经从简单的医方的或患者方被动的停药需求,转变为慢粒治疗的重要目标或终极目标,也让部分患者实现永久的、安全的停药。

实现成功的停药要具备 4 个必备条件:一、必须是慢性期的患者,当然如果 SOKAL 评分低中危更好;二、有充分的 TKI 暴露或治疗时间,例如第一代 TKI 药物使用超过 5 年,或第二代 TKI 药物(以尼洛替尼为代表)使用超过 3 年。国外也有相应的停药标准,虽然不完全一样但一般大同小异。总体原则是 TKI 药物用药时间越长,实现停药的可能性越大。此外,获得深度分子学反应的持续时间要在 2 年以上,这样实现停药的可能性也会大大的增加;三、要在有一定条件的、规模较大的慢粒管理医学中心完善相关检查和监测;四、要有比较可靠、准确、精准的分子学监测评价 BCR-ABL 基因的转录水平。

责编:wangliya
封面图来源:站酷海洛
文中图片来源:站酷海洛、病例作者

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